Bourses de thèse

Programme de recherche

Bourses de thèse

Sujet de thèse : "Towards a rational design of Interleukin-15 inhibitors through various molecular modelling approaches" / "Vers la mise au point rationnelle d’inhibiteurs de l’interleukine 15 par differentes approches de modélisation moléculaire."

Les interactions protéine-protéine (PPI) sont au cœur de la plupart des processus physiopathologiques. En tant que telles, elles constituent donc à l’heure actuelle des cibles attractives pour le développement de nouvelles substances thérapeutiques. L'objectif de la thèse s'inscrit dans cette perspective puisque les travaux de recherche auront pour but de mettre au point de nouveaux composés ciblant les interfaces de l'interleukine 15 (IL-15), cytokine impliquée dans la fonction de l'homéostasie de plusieurs types cellulaires majeurs du système immunitaire tels que les lymphocytes. Le récepteur de l’IL15 est composé de trois chaînes nommées α (IL15-Rα), β (IL15-Rβ) et γc (IL15-Rγc). Les nouveaux composés cibleront les différents types d’interfaces : IL15/ IL15-Rβ et IL15/ IL15-Rγc. La thèse s’inscrira dans le cadre du projet PIRAMID, retenu pour financement par la Région des Pays-de-la-Loire en 2015 dans le cadre de son appel à projet « Dynamique Scientifiques ».

Des méthodes de modélisation moléculaire couvrant un large éventail et permettant une approche multi-échelle, seront progressivement mises en œuvre lors de cette thèse afin de décrire les différents types d’interfaces d’IL15. Il s’agira donc, dans une première phase, de simuler le comportement temporel des interfaces à l’aide de simulations de dynamiques moléculaires en partant des données cristallographiques disponibles. Dans un second temps, ces données seront affinées par des calculs basés sur des méthodes quantiques, notamment hybrides de type QM/QM' et/ou QM/MM. L’exploitation de ces données permettra une description approfondie des caractéristiques structurales, dynamiques et énergétiques des interfaces conduisant à la détermination des résidus cruciaux (« hot spots »). La connaissance de ces zones permettra de proposer des composés originaux afin d’inhiber les interfaces d’IL15. A ce stade, des études de docking de composés provenant de différentes librairies seront réalisées. Les poses les plus pertinentes seront étudiées par dynamique moléculairepuis par des calculs QM/QM' et/ou QM/MM. Les composés apparaissent comme les plus prometteurs issus des travaux de modélisation seront synthétisés par des chimistes organiciens associés au projet et des tests biologiques, réalisés par les équipes de biologistes, permettront dans une ultime étape de vérifier leur affinité et leur activité vis-à-vis de pathologies touchant le système immunitaire. Ainsi, du fait de l’intégration de cette thèse au projet PIRAMID, le candidat sera amené à interagir régulièrement avec des équipes de chimistes organiciens et de biologistes partenaires.

Directeur de thèse : Jean-Yves LE QUESTEL

Encadrants : Adèle LAURENT et Agnès QUEMENER

 Sujet de thèse : "Développement de méthodologies innovantes pour la caractérisation d'interface protéine-protéine et la conception d'un inhibiteur spécifique."

Les interactions protéine-protéine jouent un rôle crucial dans le bon fonctionnement d'une cellule. Ce sont cependant des phénomènes transitoires faisant intervenir sur une grande surface de nombreuses interactions chimiques faibles. Pour mieux caractériser la dynamique de ces contacts entre protéines et le lien qui doit être fait avec les modulations allostériques  qui en découlent, il est nécessaire de développer de nouvelles méthodes d'analyse de ces interactions faisant appel à des approches multi échelles.(1) Le projet de thèse a pour objectifs de déterminer quelles approches in silico vont permettre de caractériser les interfaces protéine-protéine. Ces études seront initialement basées sur la mise en œuvre de dynamiques moléculaires (2), sur l'analyse des partenaires protéique à l'aide de modes élastiques (3) et complétées au besoin par des calculs de mécaniques quantiques. Ces travaux méthodologiques prendront en compte l'impact des variations individuelles sur les interactions protéiques. Le dernier axe du travail, en continuité avec les travaux déjà menés au laboratoire (4), sera de participer à la mise au point de méthodes de prédictions de modulateurs de ces interactions pour arriver à la conception de chimiothèques innovantes.

Directeur de thèse : Bernard OFFMANN

Encadrants : Stéphane TELETCHEA  et Gervaise LOIRAND

Sujet de thèse : "Synthèse et évaluation biologique d'inhibiteurs de Rac1"

Les interactions protéine-protéine jouent un rôle essentiel dans de nombreuses pathologies humaines et représentent un vivier considérable de cibles potentielles pour identifier de nouveaux agents thérapeutiques originaux. De fait, l’étude de la voie signalisation impliquant les protéines Rho est actuellement très intéressante pour identifier son rôle dans les différentes pathologies et pour les évaluer comme cible thérapeutique potentielle.

Les les protéines Rho font parties de la famille des petites enzymes GTPases dont l’activité biologique a montré son implication dans de nombreuses maladies humaines telles que les cancers, les troubles neuronaux, l'asthme et les troubles cardiovasculaires comme l'hypertension artérielle et l'athérosclérose (Cherfils et al., Physiol Rev 2013; Loirand et al., Physiol Rev, 2013). Ces protéines fonctionnent comme des intérupteurs moléculaires de la signalisation intracellulaire. Elles existent sous deux conformations :  la forme active liée au GTP et la forme au repos liée au GDP.

Dans le cadre du projet régional « dynamiques scientifiques » PIRAMID, notre étude a pour objectif d'identifier et d'optimiser des molécules ciblant une interaction protéine-protéine impliquant les protéines Rho avec un facteur d'échange (Rho GEFs). Située à l’interface de la chimie et de la biologie, la réalisation de ce projet est réalisée grâce à la combinaison de données issues de la modélisation moléculaire, de la bioinformatique structurale, de la chimie et des tests biologiques,

Les travaux envisagées de cette thèse visent à élaborer de nouvelles familles de molécules afin d’identifier de nouveaux inhibiteurs de l’interaction ciblant la protéine Rho et le facteur d’échange Rho-GEFs et permettant d’élucider le mécanisme d’action de ces protéines.

La synthèse de ces inhibiteurs d’interaction protéine-protéine sera réalisée au laboratoire CEISAM - UMR 6230. L’évaluation biologique de ces nouvelles molécules sera réalisée en partenariat avec une équipe de biologistes de l’institut du Thorax (Nantes).

Directeur de thèse : Sylvain COLLET - Co-directeur de thèse : Gervaise LOIRAND

Encadrant : Arnaud TESSIER

Sujet de thèse : "Développement et étude de molécules inhibitrices de la réparation de l'ADN par recombinaison homologue"

La réparation des dommages de l'ADN durant les thérapies anticancéreuses peuvent contribuer à la résistance des cellules tumorales, limitant ainsi l'efficacité du traitement.

Chez l'homme, la réparation des cassures double-brin (CDB) de l'ADN par recombinaison homologue fait intervenir la protéine Rad51. De nombreuses publications font état de l'importance de cette protéine dans les problèmes de résistance aux traitements anticancéreux puisque son inhibition par différentes approches (antisens, RNAi) a pour effet de sensibiliser les cellules cancéreuses aux traitements. 

Dans ce contexte, la recherche d'inhibiteurs de Rad51 pourrait permettre de proposer des solutions thérapeutiques afin d'améliorer les traitements anticancereux actuels. Nous avons montré que des petites molécules dérivées du stilbène étaient capables de moduler spécifiquement l'activité de Rad51 in vitro et nos résultats préliminaires font apparaitre un potentiel effet chimiosensibilisateur au niveau cellulaire. Les objectifs de la thèse sont :

  • de poursuivre le développement et l'élaboration d'inhibiteurs plus efficaces contre Rad51
  • d'évaluer ces inhibiteurs au niveau cellulaire en testant leur capacité à sensibiliser des cellules cancéreuses
  • de comprendre le mécanisme d'action des inhibiteurs chimiques de Rad51 dérivés du 4,4'-Diisothiocyano-2,2'-stilbenedisulfonic acid (DIDS)
  • d'identifier les déterminants structuraux impliqués dans l'inhibition.

Les informations ainsi obtenues pourraient permettre d'ouvrir de nouvelles perspectives en terme de développement d'agents sensibilisateurs aux thérapies anticancéreuses  mais également en terme de compréhension du mécanisme de réparation de l'ADN par RH. 

Directeur de thèse : Fabrice FLEURY

Encadrant : Pierre WEIGEL