PPI Bcl-xL

 Interaction protéine-protéine : Bcl-xL

Une des caractéristiques principales des cellules cancéreuses est leur capacité à s’adapter aux différents stress qu’elles peuvent subir lors de la cancérogénèse . Cette résilience se traduit par une résitance plus ou moins importante chimiothérapies conventionnelles qu’il est important de lever pour augmenter l’efficacité des outils thérapeutiques. Parmi les différentes stratégies développées dans ce but, l’une d’elle consiste à venir perturber, à l’aide de petites molécules, les interactions protéines-protéines contrôlant l'apoptose, processus de mort cellulaire régulé par la cellule et son environnement.

Les membres de la famille Bcl2 sont les acteurs principaux de ce processus, qui comprend des protéines anti-apoptotiques (Bcl2, Bcl-xL, Mcl1…) et pro-apoptotiques (Bax, Puma, Bim…). La balance entre ces protéines pro-survie et pro-mort, et les interactions qu’elles peuvent former entre elles, vont définir le devenir de la cellule (figure 1).

 

Figure 1

Nous avons montré que Puma est un acteur essentiel dans le déclenchement de la mort par apoptose, or l’interaction inhibante qu’il engage avec Bcl-xL est particulièrement résistante aux antagonistes chimiques proposés actuellement. Ce projet a ainsi pour but de désigner des molécules capables de rompre cette interaction afin de permettre un déclenchement efficace du processus apoptotique. A terme, l’objectif sera d’obtenir un bénéfice clinique en combinant cette molécule et les thérapies adjuvantes conventionnelles.

 

Protein-Protein Interaction : Bcl-xL

The ability to overcome stresses generated during carcinogenesis is one of the main traits of cancer cells. As a consequence, tumor cells are often resistant to conventional chemotherapies, and it is therefore of importance to lessen those resistances to improve therapeutic efficacy.

Among the different strategies studied in this way, one is to develop small compounds to interfere with protein interactions that control apoptosis, a cell death process regulated by the cell and its environment. Members of Bcl2 family are the key players of this process, which involves hementanti-apoptotic proteins (Bcl2, Bcl-xL, Mcl1….) and pro-apoptotic proteins (Bax, Puma, Bim….). The balance between pro-death and pro-life proteins and the interactions they engage together will define the fate of the cell (figure 1).

We have shown that Puma is essential to trigger apoptotic cell death, but the interaction between Puma and Bcl-xL is also extremely resistant to chemical compounds currently available. The purpose of this project is to design molecules able to break efficiently this interaction to trigger a full-blown apoptotic process. As a final goal, this compound should give a significant clinical benefit when combined with conventional chemotherapies.