PPI Rad51

Petites molécules organiques modulatrices de l'activité Rad51

Les thérapies anticancéreuses se heurtent fréquemment aux radio- et chimio-résistances induites ou intrinsèques des cellules cancéreuses. De fait, il a été démontré que certaines voies de réparation de l'ADN, étaient capables de restaurer l'ADN de cellules cancéreuses, endommagé au cours de traitements par les radio- ou chimiothérapies. Ces mécanismes sont depuis apparus comme des cibles thérapeutiques d’intérêt pour sensibiliser les tumeurs.

Les cassures doubles brin (CDB) de l’ADN sont les altérations nucléiques les plus délétères qui peuvent être réparées par la voie de la recombinaison homologue (RH). La protéine Rad51 est l'élément principal de cette voie de réparation. L’activité recombinase est constituée de plusieurs étapes. La première étape nécessite la formation d'un nucléofilament de Rad51 qui catalyse la recherche d'homologie et l'échange de brin entre la séquence d'ADN endommagée et une séquence homologue assurant ainsi la réparation fidèle de la CDB.

Une dérégulation de Rad51 peut aboutir à la cancérogenèse et favoriser la résistance de ces cancers. La surexpression de Rad51 conduit en effet à un taux élevé de RH et provoque une instabilité génomique des cellules à l'origine de certains cancers (Raderschall et al., Cancer Res. 2002, 62, 219). De plus, dans des cellules cancéreuses, cette surexpression assure une résistance en favorisant la réparation des CDB induites par les traitements anticancéreux. Il a été montré que la survie de patients atteints d’un cancer exprimant un taux plus élevé de Rad51 est plus courte et qu’une diminution de la quantité de Rad51 par un traitement antisens ou ribozyme augmente l’efficacité du traitement du cancer par radiothérapie (Ohnishi et al., BBRC, 1998, 245, 319 ; Collis et al., NAR, 2001, 29, 1534).

Rad51 constitue donc aujourd’hui une cible pertinente pour moduler la RH et ainsi potentialiser les traitements antitumoraux. L’identification de petites molécules présentant des activités anti-recombinase a suscité un intérêt croissant ces dernières années avec l’identification de plusieurs molécules inhibitrices de Rad51 (Berte et al., Mol Cancer Ther. 2016, 15, 2665). Ces inhibiteurs peuvent interférer les interactions protéine-protéine qui sont directement impliquées dans certaines étapes de l’activité de Rad51 et ainsi conduisent à limiter la voie de réparation RH. Parmi ces inhibiteurs potentiels, une équipe japonaise a montré qu’une petite molécule, le DIDS (4,4'-Diisothiocyano-2,2'-stilbene disulfonic acid) issue du criblage de chimiothèques, était capable d’inhiber l’activité recombinase de Rad51 au cours de la RH (Ishida et al., NAR. 2009, 37,3367).

A partir de cette molécule, notre projet consiste à développer de nouveaux inhibiteurs de Rad51 plus spécifiques des interfaces protéiques. L'approche multidisciplinaire associant la biologie, chimie et modélisation moléculaire, rend possible l'élaboration et l'évaluation de petites molécules plus efficace dans un contexte in vitro et in vivo.

Les informations ainsi obtenues pourraient permettre d'ouvrir de nouvelles perspectives en terme de développement d'agents sensibilisateurs aux thérapies anticancéreuses mais également en terme de compréhension du mécanisme de réparation de l'ADN par RH.