PPI IL-15

L'intéraction protéine-protéine IL-15

Les cytokines sont des médiateurs clés impliqués dans la régulation de la réponse immunitaire normale. La dérégulation de leur expression a un rôle complexe dans la pathogenèse des maladies auto-immunes. L'Interleukine 15 (IL-15), une cytokine découverte en 1994, appartient à la famille de l'IL-2. 

L'IL-2 et l'IL-15 partagent toutes deux des fonctions particulières comme la stimulation de la prolifération des cellules T, la génération de lymphocytes T cytotoxiques et de cellules NK. Cette redondance peut s'expliquer par le partage d’un récepteur hétérodimérique formé par les chaînes IL-2/15Rβ (β) et gamma commune (γc). La spécificité de l'action de l'IL-15 est conférée par sa chaîne réceptrice alpha IL-15Rα, largement exprimée chez l'homme et la souris indépendamment des chaînes β et γc.

L’IL-15Rα se lie à l'IL-15 avec une haute affinité, retenant l'IL-15 à la surface des cellules qui la produisent. Elle est ensuite trans-présentée aux récepteurs dimériques β / γc exprimés à la surface des cellules NK et T effectrices au sein de la synapse immunologique (Figure 1). Ce mécanisme permettrait de limiter l'exposition à l'IL-15 circulante. En effet, des taux élevés d'IL-15 ont été rapportés dans plusieurs maladies auto-immunes, notamment le psoriasis, la polyarthrite rhumatoïde, le lupus, la sarcoïdose, la maladie cœliaque et les maladies inflammatoires de l'intestin. Ainsi, l'expression incontrôlée d'IL-15 participerait à l'induction de l'auto-immunité. Cette inflammation médiée par les cytokines a conduit au développement de nouveaux agents thérapeutiques innovants.

L’objectif de ce projet est l'identification de composés chimiques de faible poids moléculaire capables d'inhiber les actions de l'IL-15 surexprimée dans le contexte de maladies auto-immunes. Notre approche, pluridisciplinaire, repose sur des observations biologiques expérimentales et combine des études de modélisation moléculaire multi-échelle, des étapes d'optimisation par synthèse chimique et l'analyse de relations structure-activité. 

 

Protein-Protein Interaction : IL-15

Cytokines are key mediators involved in the regulation of the normal immune response. Dysregulation of cytokine expression has a complex role in the pathogenesis of autoimmune diseases. IL-15, a cytokine discovered in 1994, belongs to the IL-2 family.

Both IL-2 and IL-15 share particular functions that include the stimulation of T cell proliferation, the generation of cytotoxic T lymphocytes and NK cells. This redundancy could be explain by the fact that they share the heterodimeric receptor formed by the IL-2/15Rβ (β) and common gamma (γc) chains. The specificity of action of IL-15 is conferred by its alpha receptor chain IL-15Rα, that is widely expressed in humans and mice independently of β and γc chains.

IL-15Rα binds to IL-15 with high affinity, retaining IL-15 on the surface of IL-15-producing cells. IL-15 is then trans-presented to β / γc dimeric receptors on nearby effector NK an T cells, participating to the immunological synapse (Figure 1). This mechanism is believed to limit exposure to circulating IL-15. Indeed, elevated IL-15 levels have been reported in several autoimmune diseases, including psoriasis, rheumatoid arthritis, lupus, sarcoidosis, celiac disease, and inflammatory bowel disease. Thus, IL-15 uncontrolled expression would undeniably result in the induction of autoimmunity. This cytokine-mediated inflammation has been translated into the development of novel therapeutic agents.

The aim of this project is mthe identification of low molecular weight chemical compounds capable of inhibiting the actions of IL-15 overexpressed in the context of autoimmune diseases. Our multidisciplinary approach is based on experimental biological observations and combines multi-scale molecular modeling studies, chemical synthesis optimization steps and structure-activity relationships analysis.